Метаболизм

Схема метаболизма амфетамина

Несмотря на то, что значительная часть амфетамина выводится из организма в неизменном виде, амфетамин также подвергается как фазе I метаболизации (преобразование в более полярные производные), так и фазе II метаболизации (конъюгации). Фаза I метаболизации катализируется двумя системами ферментов: цитохромами P450 (включая CYP2D6, CYP3A4 и CYP1A2) и флавин-содержащей монооксигеназой (англ. Flavin-containing monooxygenase). Декстроамфетамин метаболизируется более активно, чем левамфетамин.

Основным путём метаболизации является дезаминирование амфетамина с образованием неактивного метаболита, фенилацетона (P2P), который затем окисляется до бензойной кислоты и выводится в виде гиппуровой кислоты или подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой и выводится в виде глюкуронида. Помимо этого, амфетамин также подвергается гидроксилированию в позиции β и 4-й позиции ароматического кольца с образованием норэфедрина и пара-гидроксиамфетамина соответственно, которые затем частично гидроксилируются до пара-гидроксинорэфедрина. Норэфедрин, пара-гидроксиамфетамин и пара-гидроксинорэфедрин являются активными метаболитами. В процессе фазы II метаболизации метаболиты, гидроксилированные по ароматическому кольцу, также подвергаются конъюгации с образованием глюкуронидов.

При нормальных условиях 16-28 % рацемического амфетамина выводится в виде гиппуровой кислоты, 4 % в виде бензоилглюкуронида, 2-4 % в виде пара-гидроксиамфетамина, 2 % в виде норэфедрина, фенилацетона и пара-гидроксинорэфедрина.

Механизм действия

Механизм действия амфетамина

Действие амфетамина основано на увеличении выброса катехоламинов, в особенности дофамина и норадреналина, из пресинаптических окончаний. При нормальной работе дофаминергического синапса выброс дофамина в синаптическую щель осуществляется посредством экзоцитоза везикул, содержащих дофамин. После этого происходит обратный захват дофамина в клетку: транспортер DAT (дофаминный транспортер) перемещает дофамин из синаптической щели в цитоплазму, а транспортер VMAT (везикулярный транспортер моноаминов) — из цитоплазмы в везикулу. При проникновении в клетку амфетамина транспортеры начинают работать в противоположном направлении, перемещая дофамин из везикулы в цитоплазму и далее в синаптическую щель. В результате концентрация дофамина в синаптической щели возрастает, хотя обычный (везикулярный) механизм выброса нейромедиатора уменьшается.

Механизм выброса норадреналина под действием амфетамина аналогичен вышеописанному. Амфетамин также влияет на выброс серотонина, но на порядок слабее, чем MDMA.

Формы выпуска и фармакокинетика

Капсулы сульфата амфетамина

Свободное основание (англ. Free base) амфетамина представляет собой жидкость с ограниченной устойчивостью, поэтому основными формами выпуска являются соли амфетамина: сульфат, фосфат и гидрохлорид. Биодоступность при пероральном употреблении 67,2±3 %, после приёма 10 мг дозы максимальная концентрация препарата в плазме составляет около 20 мкг/л, объём распределения (англ. Volume of distribution) 3-5 л/кг. Связывание с белками плазмы 15-40 %. Амфетамин липофилен и легко преодолевает гемато-энцефалический барьер. Отсутствие в молекуле амфетамина гидроксильных групп, типичных для катехоламинов, препятствует метаболизации катехол-O-метилтрансферазой (COMT), а наличие метильной группы в позиции α придаёт молекуле устойчивость к действию моноаминооксидазы (МАО). Около 20-30 % выводится почками в неизменном виде, период полувыведения составляет 8-30 часов и сильно зависит от pH мочи.

В медицине амфетамин применяется перорально в виде таблеток или капсул с пролонгированным действием.

На чёрном рынке амфетамин доступен, как правило, в виде порошка, иногда в виде таблеток. При рекреационном использовании амфетамин, как правило, принимается перорально или интраназально. Среди наркоманов со стажем распространено внутривенное введение амфетамина.

Нелегальное использование

Слева: порошок гидрохлорида амфетамина. Справа: фенил-2-нитропропен, прекурсор амфетамина. Конфисковано в Мексике в результате рейда на подпольную лабораторию

По данным Европейского центра мониторинга наркотиков и наркомании (англ. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction), рекреационных пользователей амфетамина можно разделить на две группы: интегрированные в общество и маргинализированные. Интегрированные в общество пользователи составляют бо́льшую часть потребителей амфетамина в Европе. Они обычно моложе, имеют хорошее образование, постоянное жилье (или живут с родителями) и постоянный источник дохода. Как правило, они принимают амфетамин в увеселительных заведениях, таких как ночные клубы. Среди этой группы также распространено курение марихуаны.

Маргинализированные пользователи составляют более проблемную группу пользователей амфетамина, среди которой распространено внутривенное введение. Многие из них зарабатывают на жизнь торговлей наркотиками, мелкими кражами или попрошайничеством. Внутривенное введение амфетамина пользователями этой группы несёт высокий риск заражения ВИЧ, гепатитом C и другими инфекциями, хотя в целом заражение менее вероятно, чем в группах опиоидных наркоманов.

Кроме того, отмечается употребление амфетамина в ситуациях, требующих длительной работоспособности: студентами для подготовки к экзаменам, водителями-дальнобойщиками, спортсменами и бизнесменами.

Качество уличного амфетамина

Амфетамин, поступающий в нелегальную розничную продажу, как правило, отличается невысоким качеством, которое заметно упало в первом десятилетии XXI века. В 2009 году в Европе среднее содержание амфетамина в конфискованных образцах (в виде порошка) составляло от 1 % (Болгария) до 29 % (Норвегия). Остальную массу составляют добавки, такие как кофеин, креатин и эфедрин, инертные вещества: лактоза, сахароза, глюкоза, а также примеси, вызванные недостаточной очисткой действующего вещества при производстве и зависящие от используемого метода синтеза: фенилацетон, N-формиламфетамин и другие. В то же время встречаются и образцы высокой степени очистки, содержащие до 96 % сульфата амфетамина (70 % в пересчёте на основание). Таблетка может содержать до 40 мг действующего вещества. Существенные различия в содержании действующего вещества увеличивают риск передозировки.

История

Впервые амфетамин был синтезирован в 1887 году в Германии в виде рацемической смеси румынским химиком Лазэром Еделяну

Вещество привлекло к себе внимание в 1920-е годы в качестве заменителя эфедрина при лечении астмы. Психоактивные свойства амфетамина были обнаружены американским биохимиком Гордоном Аллесом (англ. Gordon Alles) в 1929 году

В 1932 году компания Smith, Kline & French (англ.)русск. (ныне подразделение GlaxoSmithKline) начала продажу амфетамина в форме основания для использования в качестве антиконгестанта под торговым названием «Бензедрин» (англ. Benzedrine). В 1937 году в продажу поступили соли амфетамина в виде таблеток, рекламируемые как средство для лечения нарколепсии, болезни Паркинсона, депрессии, а также как средство для похудения. Случаи рекреационного использования амфетамина были описаны уже в 1936 году.

Во время Второй мировой войны США и Великобритания снабжали своих военнослужащих амфетамином в таблетках (армии Германии и Японии использовали метамфетамин).

В послевоенные годы объёмы производства амфетамина начали резко расти. Так, в одних только Соединенных Штатах Америки в 1962 году было произведено около 80 тонн солей амфетамина, что соответствовало сорока трём стандартным 10 мг дозам на каждого человека в течение года. В 1960-е годы рецепты на амфетамин составляли порядка 3 % всех рецептов, выписанных врачами в США и Великобритании.

Вред от бесконтрольного употребления амфетамина стал очевиден уже к началу 1960-х годов. Единичные случаи «амфетаминовых психозов» с характерными параноидными симптомами регистрировались ещё в 1930-х годах, а уже в 1958 году была убедительно доказана связь этих симптомов с приёмом препарата. Примерно в это же время стало понятно, что амфетамин способен вызывать сильную психологическую зависимость. В 1970 году власти США внесли амфетамин в перечень контролируемых веществ, а в 1971 году ООН была принята международная Конвенция о психотропных веществах, предметом регулирования которой был в том числе и амфетамин. К концу 1970-х годов потребление амфетамина в США пошло на убыль, с одновременным ростом потребления кокаина. Потребление амфетамина в Европе также упало, хотя он оставался относительно популярным в Скандинавии, Польше и Прибалтике.

Синтез

Реакция Лейкарта

Одним из самых распространенных способов нелегального производства амфетамина является реакция Лейкарта, заключающаяся в конденсации фенилацетона (фенил-2-пропанона, P2P) с формамидом или формиатом аммония в присутствии муравьиной кислоты и последующем кислотном гидролизе образовавшегося N-формиламфетамина.

Восстановительное аминирование фенилацетона

Амфетамин также может быть получен восстановительным аминированием фенилацетона в присутствии металлического катализатора. Реакция проходит с образованием промежуточного имина. Примерами реакции являются:

  • Гетерогенное каталитическое восстановление фенилацетона c аммиаком. Катализатором может быть палладий на угле, оксид платины или никель Ренея.
  • Восстановление амальгамами алюминия, цинка или магния.

Реакция фенилацетона с гидроксиламином в слабощелочной среде с образованием промежуточного оксима, который затем восстанавливается натрием в присутствии метанола (именно такая реакция была предложена в патенте Smith, Kline & French 1930 года), алюмогидридом лития или в присутствии палладиевого катализатора.

Из бензальдегида через фенил-2-нитропропен

Ещё одним способом синтеза амфетамина является конденсация бензальдегида с нитроэтаном в присутствии гидроксида кальция с образованием фенил-2-нитропропена, который затем восстанавливается водородом (на никелевом либо палладиевом катализаторе) или алюмогидридом лития.

Замещение уходящей группы

Амфетамин может быть получен реакцией аллилбензола с соляной кислотой с образованием 2-хлор-1-фенилпропана, который затем подвергается действию раствора аммиака в метаноле.

Стереоселективный синтез

При необходимости, стереоизомеры амфетамина — декстроамфетамин и левамфетамин — могут быть разделены с применением битартрата калия. Кроме того, опубликован метод стереоселективного синтеза декстроамфетамина, который заключается в восстановительном аминировании фенилацетона с помощью S-α-метилбензиламина. Полученный таким образом имин восстанавливается никелем Ренея и рекристаллизуется в виде гидрохлорида. После этого N-бензильная группа подвергается гидрогенолизу в присутствии палладия на угле с образованием декстроамфетамина высокой оптической чистоты.

Правовой статус

Международный контроль

В соответствии с Конвенцией о психотропных веществах 1971 году, амфетамин и его стереоизомеры внесены в Список II «Зелёного списка». Согласно Конвенции, государства-участники должны обеспечить обязательное лицензирование производства, торговли (включая международную) и распространения веществ из Списка II; кроме того, государства обязаны предоставлять статистическую информацию в Международный комитет по контролю над наркотиками (англ. International Narcotics Control Board).

В России

Постановлением Правительства РФ № 486 от 30 июня 2010 года амфетамин был внесён в список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации запрещен (). До этого постановления амфетамин входил в . При этом левовращающий изомер амфетамина, левамфетамин, входит в .

В США

В США амфетамин внесён в Список II Акта о контролируемых веществах (англ. Controlled Substances Act) (вещества, имеющие высокий потенциал злоупотребления и способные привести к тяжёлой психологической или физической зависимости).

Правовой статус прекурсоров амфетамина

Фенилацетон включён в Список прекурсоров и химических веществ, часто используемых при незаконном изготовлении наркотических средств и психотропных веществ, находящихся под международным контролем в соответствии с Конвенцией ООН о борьбе против незаконного оборота наркотических средств и психотропных веществ 1988 года (англ. United Nations Convention Against Illicit Traffic in Narcotic Drugs and Psychotropic Substances) («красный список»).

В России фенилацетон внесён в список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых запрещен (). Бензальдегид, фенил-2-нитропропен и аллилбензол внесены в список прекурсоров, оборот которых ограничен ().

Медицинское применение

Adderall XR — амфетамин + декстроамфетамин в капсулах с пролонгированным действием

Одной из основных сфер применения амфетамина в медицине (в странах, где такое применение разрешено) является лечение синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у детей (наряду с метилфенидатом). Следующие препараты амфетамина были одобрены FDA для этой цели:

  • Дексамфетамин (правовращающий энантиомер амфетамина; торговое наименование — «декседрин»)
  • Амфетамина аспартата моногидрат + амфетамина сульфат + дексамфетамина сульфат + дексамфетамина сахарат (торговое наименование — «Аддералл» (англ. Adderall) и Adderall XR)
  • Лиздексамфетамин (основное торговое наименование — «вивансе»).

Применение стимуляторов ЦНС улучшает состояние детей, страдающих СДВГ, в 75 % случаев, однако их эффективность в долгосрочной перспективе вызывает сомнения. Высокий потенциал злоупотребления амфетамином привёл к созданию препаратов пролонгированного действия, в виде капсул с замедленным высвобождением (Adderall XR) или пролекарства (лиздексамфетамин), применение которых в рекреационных целях менее вероятно.

Другим показанием к применению препаратов на основе амфетамина является нарколепсия.

Противопоказания

Амфетамин противопоказан при болезнях сердечно-сосудистой системы, включая артериальную гипертензию в умеренной или тяжёлой форме, структурных аномалиях сердца, атеросклерозе, гипервозбудимости, гипертиреозе, истории злоупотребления алкоголем или наркотиками.

С осторожностью применяется при анорексии, артериальной гипертензии в лёгкой форме, психозах или биполярном расстройстве, истории эпилепсии, тиках и синдроме Туретта, закрытоугольной глаукоме, острой порфирии.

Следует избегать приёма препаратов амфетамина во время беременности и кормления грудью (амфетамин проникает в грудное молоко).

Лекарственные взаимодействия

Не рекомендуется одновременный приём препаратов амфетамина с гуанетидином (антагонизм действия), а также ингибиторами МАО, включая моклобемид (риск гипертонического криза). Амфетамин ослабляет действие и антигистаминных, адреноблокирующих, антигипертензивных средств, фенобарбитала, фенитоина, этосуксимида и алкалоидов чемерицы. Усиливает действие трициклических антидепрессантов, норадреналина и петидина (меперидина).

Рынок

В 2014 году в мире была легально произведена 41 т стимуляторов амфетаминового ряда (не считая лиздексамфетамина), из которых 42 % составлял декстроамфетамин и 36 % — рацемический амфетамин, 9 % — метамфетамин и 8 % — левамфетамин. Основными легальными производителями стимуляторов амфетаминового ряда в 2014 году в мире являются США (71 %, в том числе 83 % всего амфетамина и 92 % декстроамфетамина), Франция (24 %, в том числе 17 % всего амфетамина) и Венгрия (почти весь остаток). Основным легальным потребителем амфетаминов являются США: в 2014 году в этой стране ежедневно продавалось 10,68 стандартных дневных доз на 1000 жителей, главным образом для лечения СДВГ, с тенденцией к замене этих стимуляторов на лиздексамфетамин. Амфетамины, легально произведённые во Франции, практически полностью поставляются на экспорт.

По оценкам Управления ООН по наркотикам и преступности (UNODC) в 2008 году в мире было нелегально произведено от 161 до 594 т стимуляторов амфетаминового ряда (в пересчёте на чистое вещество), при этом в том же году было конфисковано 47,4 т. В 2009 году было конфисковано 33 т амфетамина и 31 т метамфетамина.

По тем же оценкам, в мире от 0,3 % до 1,3 % людей в возрасте от 15 до 64 лет хотя бы один раз за 2009 год принимали стимулятор амфетаминового ряда. В России эта доля составляет 0,2-0,6 %.

По состоянию на 2010 год средняя розничная цена одного грамма амфетамина на чёрном рынке (без учёта степени очистки) составляла от $4,2 (Мьянма) до $911,5 (Япония), в России — $84,5.

Примечания

  1. EMCDDA.  (англ.). Дата обращения 13 апреля 2013.
  2. The Forensic Science Service.  (англ.) (2004). Дата обращения 20 апреля 2013.
  3. Thomas L. Lemke, David A. Williams et al. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 6th Edition. — Wolters Kluwer Health, Lippincott Willams & Wilkins, 2008. — С. 642-643. — 1377 с. — ISBN 978-0781768795.
  4. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 12th edition. — McGraw-Hill Medical, 2010. — С. 576-577. — 1200 с. — ISBN 9780071764018.
  5. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 12th edition. — McGraw-Hill Medical, 2010. — С. 565—571. — 1200 с. — ISBN 9780071764018.
  6. Н. Н. Иванец, Ю. Г. Тюльпин, В. В. Чирко, М. А. Кинкулькина. Психиатрия и наркология: учебник. — М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006. — С. 734. — 832 с. — ISBN 5-9704-0197-8.
  7. Веселовская Н. В., Коваленко А. Е. Наркотики. Свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм. — М.: Триада-Х, 2000. — С. 53, 59-66. — 205 с. — ISBN 9785944970299.
  8. Steven B. Karch, Olaf Drummer. Karch’s Pathology of Drug Abuse, Fourth Edition. — CRC Press, 2008. — С. 262-263. — 736 с. — ISBN 978-0849378805.
  9. Drugbank.  (англ.). Дата обращения 13 апреля 2013.
  10. Thomas L. Lemke, David A. Williams et al. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 6th Edition. — Wolters Kluwer Health, Lippincott Willams & Wilkins, 2008. — С. 644. — 1377 с. — ISBN 978-0781768795.
  11. Steven B. Karch, MD, FFFLM. Drug Abuse Handbook, Second Edition. — CRC Press, 2006. — С. 170. — 1288 с. — ISBN 978-0849316906.
  12. Douglas S. Johnson, Jie Jack Li. The Art of Drug Synthesis. — John Wiley & Sons, Inc., 2007. — С. 244-247. — 350 с. — ISBN 978-0471752158.
  13. Ruben Vardanyan, Victor Hruby. Synthesis of Essential Drugs. — Elsevier, 2006. — С. 119-120. — 634 с. — ISBN 978-0444521668.
  14. Edward T. Bope, Rick D. Kellerman et al. Conn’s Current Therapy 2013. — Elsevier Saunders, 2013. — С. 1050-1053. — 1344 с. — ISBN 978-1455702954.
  15. ↑ . Food and Drug Administration. Дата обращения 28 февраля 2017. (англ.)
  16. Basant Puri, Ian Treasaden. Psychiatry: an Evidence-Based Text. — Edward Arnold, 2010. — С. 1059-1060. — 1323 с. — ISBN 978-1455702954.
  17. Edward T. Bope, Rick D. Kellerman et al. Conn’s Current Therapy 2013. — Elsevier Saunders, 2013. — С. 938. — 1344 с. — ISBN 978-1455702954.
  18. Edward T. Bope, Rick D. Kellerman et al. Conn’s Current Therapy 2013. — Elsevier Saunders, 2013. — С. 662-663. — 1344 с. — ISBN 978-1455702954.
  19. BMA, Royal Pharmaceutical Sociery. British National Formulary 61, March 2011. — BMJ Group, Pharmaceutical Press, 2011. — С. 246. — 1036 с. — ISBN 978-0853699620.
  20. BMA, Royal Pharmaceutical Sociery. British National Formulary 61, March 2011. — BMJ Group, Pharmaceutical Press, 2011. — С. 881. — 1036 с. — ISBN 978-0853699620.
  21. Веселовская Н. В., Коваленко А. Е. Наркотики. Свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм. — М.: Триада-Х, 2000. — С. 51. — 205 с. — ISBN 9785944970299.
  22. Веселовская Н. В., Коваленко А. Е. Наркотики. Свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм. — М.: Триада-Х, 2000. — С. 52-53. — 205 с. — ISBN 9785944970299.
  23. UNODC.  (англ.) (2012). Дата обращения 20 апреля 2013.
  24. . INCB. Дата обращения 20 апреля 2013.
  25.  (недоступная ссылка). INCB. Дата обращения 20 апреля 2013.
  26. Правительство РФ. (12 июля 2010). Дата обращения 19 апреля 2013.
  27. Правительство РФ. . Дата обращения 19 апреля 2013.
  28.  (англ.). DEA. Дата обращения 20 апреля 2013.
  29.  (недоступная ссылка). INCB. Дата обращения 26 апреля 2013.
The following two tabs change content below.

admin1

Являюсь профессионалом в области "Автоэлектрики" и "Диагностики Авто". Стаж работы более 10 лет. Выявлю и устраню неисправности любой сложности. ( Даже с авто с которыми не могут справиться Дилеры и сервисы как бы высшего класса). Выполняем все виды работ по установки дополнительного электроборудования (ксенон, мультимидийная система, спец сигналы и т.д.)

admin1

Являюсь профессионалом в области "Автоэлектрики" и "Диагностики Авто". Стаж работы более 10 лет. Выявлю и устраню неисправности любой сложности. ( Даже с авто с которыми не могут справиться Дилеры и сервисы как бы высшего класса). Выполняем все виды работ по установки дополнительного электроборудования (ксенон, мультимидийная система, спец сигналы и т.д.)

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *